K(2010)1211 - ROZHODNUTÍ KOMISE ze dne 3.3.2010

o registraci humánních léčivých přípravků, které obsahují účinnou látku „sibutramin“,

v rámci článku 107 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES

ROZHODNUTÍ KOMISE

ze dne 3.3.2010

o registraci humánních léčivých přípravků, které obsahují účinnou látku „sibutramin“,

v rámci článku 107 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES

(Text s významem pro EHP)

EVROPSKÁ KOMISE,

s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,

s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001

o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků1, a zejména na článek 107

uvedené směrnice,

s ohledem na stanovisko Evropské agentury pro léčivé přípravky vydané dne 20. ledna 2010

Výborem pro humánní léčivé přípravky,

vzhledem k těmto důvodům:

(1) Humánní léčivé přípravky registrované členskými státy musí splňovat požadavky

směrnice 2001/83/ES.

(2) V důsledku vyhodnocení farmakovigilančních údajů o humánních léčivých

přípravcích, které obsahují účinnou látku „sibutramin“, zahájilo Německo postup

v souladu s čl. 107 odst. 1 směrnice 2001/83/ES.

(3) Výbor vypracoval stanovisko, jehož závěry jsou uvedeny v příloze II tohoto

rozhodnutí, které doporučuje pozastavení registrací léčivých přípravků uvedených

v příloze I. Výbor rovněž doporučil jako dočasné opatření pozastavit uvádění

zmíněných léčivých přípravků na trh.

(4) S ohledem na obavy ohledně bezpečnosti, které nejsou dostatečně vyváženy

prospěšnými účinky, a nutnost přijmout naléhavá opatření na ochranu veřejného

zdraví je vhodné, aby Komise vyzvala všechny členské státy, ve kterých jsou zmíněné

přípravky uváděny na trh, aby ihned pozastavily jako dočasné opatření uvádění

léčivých přípravků uvedených v příloze I na trh, v souladu s čl. 107 odst. 2 směrnice

2001/83/ES.

(5) Konečná opatření budou přijata v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní

léčivé přípravky,

PŘIJALA TOTO ROZHODNUTÍ:

Článek 1

Dotčené členské státy pozastaví na základě vědeckých závěrů uvedených v příloze II uvádění

léčivých přípravků uvedených v příloze I na trh.

Článek 2

Toto rozhodnutí je určeno členským státům.

V Bruselu dne 3.3.2010.

Za Komisi

John DALLI

člen Komise

-----------------------------------------------------------------------------------

PŘÍLOHA II

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

VĚDECKÉ ZÁVĚRY

CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

OBSAHUJÍCÍCH SIBUTRAMIN (VIZ PŘÍLOHA I)

Sibutramin je perorálně podávaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, který je

indikován jako adjuvantní léčba u dospělých pacientů v rámci programu kontroly hmotnosti, včetně

snížení hmotnosti a zachování snížené hmotnosti. Sibutramin by měl být používán souběžně

s nízkokalorickou dietou a při současném zvýšení fyzické aktivity u

- pacientů s nutriční obezitou a indexem tělesné hmotnosti (BMI) 30 kg/m2 nebo vyšším,

- pacientů s nutriční nadváhou a indexem BMI 27 kg/m2 nebo vyšším, vyskytují-li se zároveň další

rizika související s obezitou, jako například diabetes 2. typu nebo dyslipidémie.

Sibutramin byl v EU poprvé registrován v lednu 1999. Předložení záležitosti k posouzení podle

článku 31 bylo zahájeno v březnu 2002, a to z důvodu obav týkajících se bezpečnosti, které byly

vyvolány fatálními nežádoucími účinky. Pokud jde o tyto nežádoucí účinky, nedospělo se k žádným

definitivním závěrům, a na základě dostupných údajů o sibutraminu proto výbor CHMP dospěl

k názoru, že poměr přínosů a rizik je příznivý, a přijal stanovisko doporučující rozhodnutí o registraci

zachovat. Držitelé rozhodnutí o registraci byli nicméně požádáni, aby provedli rozsáhlou studii vlivu

léčiva na kardiovaskulární systém, která byla navržena tak, aby srovnala sibutramin s placebem za

standardních podmínek péče nutné k ovlivnění hmotnosti u pacientů s nadváhou a obézních pacientů

ve věku od 55 let, kterým hrozilo riziko výskytu kardiovaskulárních příhod na základě anamnesticky

dokumentovaného onemocnění nebo přítomnosti dalších rizikových faktorů souvisejících

s kardiovaskulárními problémy, například diabetu. Studie vlivu sibutraminu na kardiovaskulární

systém (SCOUT, z angl. Sibutramin Cardiovascular OUTcomes) byla zahájena v lednu 2003.

Na základě předběžných výsledků studie SCOUT, které naznačovaly zvýšené kardiovaskulární riziko

při léčbě sibutraminem ve srovnání s placebem, byl v listopadu 2009 zahájen postup podle článku 107

směrnice 2001/83/ES. Výbor CHMP přijal seznam otázek a požádal držitele rozhodnutí o registraci,

aby se vyjádřili k výsledkům studie SCOUT a zaměřili se zejména na počet pacientů, kteří ukončili

svou účast ve studii, na nežádoucí účinky, statistické údaje a na důsledky těchto údajů na poměr

přínosů a rizik a opatření k minimalizaci rizik. Studie SCOUT byla koncipována jako studie

superiority s cílem prokázat pokles ve výskytu primárních sledovaných výstupů kardiovaskulárního

charakteru (zahrnujících infarkt myokardu bez následku smrti, iktus bez následku smrti,

zresuscitovanou srdeční zástavu a kardiovaskulární úmrtí z důvodu infarktu myokardu nebo iktu) u

pacientů léčených sibutraminem v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Výbor

CHMP následně vyjádřil znepokojení, že vzestup počtu primárních sledovaných výstupů u ramene

studie léčeného sibutraminem ve srovnání s placebem byl ve skutečnosti statisticky významný.

Po zhodnocení odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci dospěl výbor CHMP k názoru, že výsledky

studie SCOUT jsou důkazem zvýšených kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních rizik souvisejících

s užívání sibutraminu u vysoce rizikových pacientů. Léčba sibutraminem měla ve srovnání s placebem

za následek vyšší incidenci primárních sledovaných výstupů (zejména infaktu myokardu a iktu bez

následku smrti) u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (tito pacienti byli uznáni za

pacienty, kteří nesplňují požadavky souhrnu údajů o přípravku). U pacientů léčených v souladu se

schváleným souhrnem údajů o přípravku, kteří čítali méně než 10 % zúčastněných pacientů, bylo ve

srovnání s placebem pozorováno mírně vyšší riziko kardiovaskulárních příhod, i když jsou v této

podskupině nižší počty a široké intervaly spolehlivosti. Sibutramin ve srovnání s placebem významně

zvyšoval krevní tlak a tepovou frekvenci (ačkoliv jak sibutramin, tak i placebo snižovaly diastolický

krevní tlak a srdeční frekvenci u pacientů, jejichž hmotnost se snižovala), což se mohlo podílet na

pozorovaných rozdílech v počtu kardiovaskulárních příhod.

Výbor CHMP dospěl rovněž k závěru, že studie SCOUT potvrzuje, že sibutramin má v průměru pouze

mírný účinek na snížení hmotnosti u obézních pacientů. Údaje ze studie SCOUT ukazují ve srovnání

s předchozími studiemi a meta-analýzou provedenou Ruckerem et al. (2007) menší přínos

sibutraminu. Při léčbě sibutraminem na léčbu odpovědělo pouze 30,4 % pacientů (odpověď na léčbu

39

byla definována jako ztráta alespoň 5 % tělesné hmotnosti do 3 měsíců), přičemž při podávání placeba

na léčbu odpovědělo 19,5 % pacientů. V úvodní fázi studie (během níž byly všechny subjekty léčeny

sibutraminem) populace s cílem léčby dosáhla při léčbě sibutraminem počátečního průměrného

úbytku hmotnosti 2,6 kg. Na konci randomizované fáze dosáhli pacienti léčení sibutraminem dalšího

průměrného úbytku hmotnosti v rozsahu 0,91 kg, zatímco ve skupině léčené placebem došlo

k průměrnému nárůstu hmotnosti o 1,02 kg ve srovnání se základními měřeními při vstupu do

randomizované fáze studie. Průměrná změna hmotnosti od základního měření při vstupu do studie do

poslední návštěvy v léčebném období tedy ukazuje, že hmotnost pacientů, kteří užívali sibutramin, se

snížila o 1,9 kg více než hmotnost pacientů užívajících placebo (3,5 kg vs. 1,6 kg). Léčba všech

pacientů sibutraminem v průběhu úvodní fáze se mohla podílet na menším rozdílu hmotnosti mezi

pacienty léčenými sibutraminem a placebem, který byl na rozdíl od předcházejících studií pozorován

ve studii SCOUT. Ve všech studiích, včetně studie SCOUT, bylo průměrné snížení hmotnosti při

léčbě sibutraminem o 2–4 kg větší než při podávání placeba. Po 12 měsících léčby již při léčbě

sibutraminem nebylo dosaženo žádného dalšího snížení hmotnosti. Udržení tohoto váhového úbytku

po přerušení léčby je navíc sporné. Ačkoli u pacientů s váhovým úbytkem léčených sibutraminem i

placebem došlo ke snížení počtu kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty bez váhového

úbytku, tyto příhody byly častější při použití sibutraminu než při použití placeba, což značí, že snížení

hmotnosti dosažené pomocí sibutraminu není dostatečnou protiváhou jeho vedlejších účinků

ovlivňujících kardiovaskulární systém.

Výbor CHMP poznamenal, že údaje ze studie SCOUT jasně ukazují, že pacienti s obezitou a známým

kardiovaskulárním onemocněním, kteří užívají sibutramin, jsou ve srovnání s placebem vystaveni

vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod. Pacienti ve studii SCOUT léčení sibutraminem měli ve

srovnání s pacienty léčenými placebem statisticky vyšší výskyt primárních sledovaných výstupů

(relativní riziko 1,161, p=0,016), přičemž převažujícími příhodami byl infarkt myokardu bez následku

smrti (relativní riziko 1,275, p=0,022) a iktus bez následku smrti (relativní riziko 1,354, p=0,026).

Tyto příhody bez následku smrti jsou považovány za závažné a život ohrožující a mohou být spojeny

se značnou morbiditou. Výbor CHMP byl toho názoru, že zvýšené kardiovaskulární riziko se může

týkat také pacientů, kterým se může sibutramin předepisovat, neboť pacientům s nadváhou či obézním

pacientům hrozí zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění.

Ze srovnání pacientů odpovídajících na léčbu, kteří užívali sibutramin, s pacienty neodpovídajícími na

léčbu, kteří užívali placebo (ačkoli toto srovnání může být ovlivněno behaviorálními rozdíly, včetně

dodržování diety a cvičení, a není ve skutečnosti ani logickým ani vědecky validním srovnáním),

vyplývá pro sibutramin nejpříznivější poměr přínosů a rizik. I v tomto nejpříznivějším případě by však

bylo nutné léčit sibutraminem přibližně 1 400 pacientů, aby se předešlo jedné kardiovaskulární

příhodě. Srovnání pacientů odpovídajících na léčbu, kteří byli léčeni sibutraminem, s pacienty rovněž

odpovídajícími na léčbu, kteří dostávali placebo (srovnání ignorující nález, že více pacientů dosáhlo

5% snížení hmotnosti při léčbě sibutraminem než při léčbě placebem), na druhou stranu ukazuje, že

aby se objevila jedna kardiovaskulární příhoda navíc, bylo by nutné vystavit sibutraminu

347 pacientů.

Výbor CHMP dospěl k názoru, že současně schválené indikace a kontraindikace již zajistily značná

omezení předepisování léku a že další dodatečná omezení by nebyla praktická. Navíc ačkoli jsou

k dispozici sofistikované screeningové testy zaměřené na kardiovaskulární systém, nejsou tyto testy

schopny ani spolehlivě předpovědět budoucí kardiovaskulární příhody, ani prakticky detekovat

kardiovaskulární onemocnění před zahájením léčby sibutraminem. Během zasedání v prosinci 2009

proto výbor CHMP po ústním vysvětlení držitelů rozhodnutí o registraci přijal seznam nevyřešených

otázek a požádal držitele rozhodnutí o registraci, aby na základě údajů ze studie SCOUT dále jednali

o veškerých možných populacích pacientů, u nichž by bylo možné stanovit pozitivní poměr přínosů a

rizik, průkaz jakýchkoli příznivých účinků léčby sibutraminem ve srovnání s placebem a další

opatření k minimalizaci rizik. Výbor CHMP také požádal, aby se v lednu konalo zasedání Vědecké

poradní skupiny (SAG) pro diabetes/endokrinologii, které by poskytlo další odborný náhled na tuto

problematiku.

40

Údaje stratifikované podle skupin ohrožených kardiovaskulárními riziky ukazují, že nejvyšší riziko

výskytu primárních sledovaných výstupů hrozí skupině „kardiovaskulární onemocnění plus diabetes

2. typu“, po níž následuje skupina „pouze kardiovaskulární onemocnění“ a skupina „pouze diabetes

2. typu“. Ačkoli ve skupině „pouze diabetes 2. typu“ nebylo prokázáno zvýšené riziko primárního

sledovaného výstupu ani mortality, byl důkaz přínosu léčby považován za slabý. V této podskupině

byla navíc tendence zvyšujícího se rizika primárních sledovaných výstupů bez následku smrti, čím

déle byl lék užíván, a odhad rizika těchto výstupů se v časovém bodě tří let od začátku užívání léčby

kloní k nepříznivému poměru. Výbor CHMP také navrhl, aby se zvážil vliv pohlaví v rámci této

podskupiny (61 % žen oproti 32-37 % ve skupině „pouze kardiovaskulární onemocnění“ a 36 % ve

skupině kardiovaskulární onemocnění plus diabetes 2. typu), protože Coxova regresní analýza

naznačuje, že ženy mají o 40 % nižší riziko vzniku primárního sledovaného výstupu než muži.

Kaplan-Meierova křivka ukazuje časně zvýšené riziko primárních sledovaných výstupů, a dokonce

ještě časnější zvýšení rizika primárních sledovaných výstupů bez následku smrti. Držitelé rozhodnutí

o registraci také zdůraznili přínos plynoucí ze snížení hmotnosti pomocí sibutraminu během úvodní

fáze studie a naznačili, že tato skutečnost by mohla ovlivnit výsledky u skupiny užívající placebo.

Tento fakt byl uznán, výbor CHMP však dospěl k názoru, že údaje prokazují, že riziko

kardiovaskulárních příhod u pacientů pokračujících v léčbě sibutraminem bylo vyšší než v případě

pokračujícího užívání placeba. Výbor CHMP navíc poznamenal, že ze studie bylo v průběhu úvodní

fáze vyloučeno 231 vysoce rizikových pacientů se zvýšenou tepovou frekvencí a/nebo zvýšeným

krevním tlakem, což pravděpodobně zmírnilo a podcenilo skutečné riziko kardiovaskulárních příhod

v rameni studie léčeném sibutraminem, protože takto pravidelné a pečlivé sledování tepové frekvence

a krevního tlaku pravděpodobně není v běžné klinické praxi plně zavedeno. Držitelé rozhodnutí o

registraci předložili údaje o zlepšení náhradních markerů spojených s léčbou sibutraminem, avšak

výbor CHMP poznamenal, že navzdory těmto účinkům bylo pozorováno zvýšení kardiovaskulárního

rizika a že neexistovaly žádné jiné přínosy než přínosy nepřímo související se snížením hmotnosti.

Výbor CHMP zhodnotil navržená opatření k minimalizaci rizik, ale nezaznamenal žádné změny

v populaci, která je v současnosti k léčbě indikována, ani žádné další zkoušky k rozpoznání skrytých

kardiovaskulárních chorob kromě těch, které jsou již v souhrnu údajů o přípravku uvedeny. Výbor

CHMP uznal, že identifikace a vyloučení pacientů s rizikem kardiovaskulárních onemocnění jsou

obtížné, protože obezita samotná je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění.

Nepředpokládalo se, že by navržená edukační opatření (včetně přímých dopisů odborníkům v péči o

zdraví, dokumentů s otázkami a odpověďmi, telefonických center a zabezpečených internetových

stránek a registračních knih pro sledování pacientů) snížila riziko pacientů nebo umožnila rozpoznání

pacientů se skrytým kardiovaskulárním onemocněním, protože komplikace aterosklerózy nelze

diagnostikovat pomocí krevního tlaku, tepové frekvence ani měření hmotnosti. Výbor dospěl

k názoru, že změna omezení dostupného počtu balení na 1měsíční zásobu nesníží zvýšené

kardiovaskulární riziko spojené s léčbou sibutraminem a že omezení předepisování na jeden měsíc by

nebylo vhodné pro přípravek předepisovaný v rámci primární péče na stále častěji se vyskytující

onemocnění. Vzhledem k jasnému rozdílu v rizicích mezi pacienty léčenými sibutraminem a

placebem již časně v průběhu léčby navíc výbor CHMP nesouhlasil, že tyto údaje podporují trvání

léčby v délce jednoho roku. Byl rovněž vysloven názor, že navržená roční četnost zpráv PSUR

pravděpodobně nepodpoří shodu se souhrnem údajů o přípravku, pokud jde o předepisování léku.

Výbor CHMP tedy nakonec dospěl k závěru, že navržená opatření k minimalizaci rizik jsou

nedostačující k tomu, aby zajistila shodu se souhrnem údajů o přípravku či aby dostatečně

minimalizovala možná kardiovaskulární a cerebrovaskulární rizika.

Poměr přínosů a rizik

Výbor CHMP byl tedy toho názoru, že výsledky studie SCOUT vzbuzují obavy. Ačkoli by většině

pacientů, kteří se zúčastnili studie SCOUT, nebyl normálně sibutramin předepsán, protože je tento lék

kontraindikován u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, je zvýšené kardiovaskulární

riziko také důležité pro klinické použití sibutraminu, protože je pravděpodobné, že pacienti

s nadváhou či obezitou mají pravděpodobně rovněž riziko kardiovaskulárního onemocnění. Navíc

nelze vyloučit, aby pacienti se skrytým kardiovaskulárním onemocněním užívali sibutramin, i když by

byla přijata opatření k minimalizaci rizik. Studie SCOUT byla koncipována jako studie superiority

41

s cílem prokázat pokles ve výskytu primárních sledovaných výstupů kardiovaskulárního charakteru u

pacientů léčených sibutraminem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Vzhledem k

relativně malé účinnosti sibutraminu a již známým rizikům je proto statisticky významný průkaz

zvýšeného rizika infarktu myokardu a iktu bez následku smrti u pacientů s kardiovaskulárním

onemocněním či diabetem 2. typu, kteří byli léčeni sibutraminem, oproti pacientům, kteří užívali

placebo, považován za znepokojivý. Současné použití sibutraminu je již v souhrnu údajů o přípravku

značně omezeno a nebyla zjištěna žádná další užitečná nebo praktická omezení. Navíc na základě

údajů ze studie SCOUT ani jiných publikovaných či nepublikovaných studií nebylo možné

identifikovat skupiny pacientů, kteří by z použití sibutraminu mohli mít přínos, aniž by u nich došlo

ke zvýšení kardiovaskulárního rizika. Nebyly přesvědčivě prokázány žádné další přínosné účinky pro

pacienty, pokud jde o jiné třídy orgánových systémů.

Vzhledem k výše uvedeným zjištěním dospěl výbor CHMP k názoru, že poměr přínosů a rizik

léčivých přípravků obsahujících sibutramin není považován za příznivý, a doporučil pozastavit

rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující sibutramin, které jsou uvedeny v příloze I.

42

ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výbor vzal v úvahu údaje ze studie SCOUT, odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci na otázky

výboru CHMP, zprávu Vědecké pracovní skupiny (SAG) pro diabetes a endokrinologii a vědecké

diskuse v rámci výboru.

Vzhledem k tomu, že

• výbor v případě léčivých přípravků obsahujících sibutramin zohlednil postup podle

článku 107 směrnice 2001/83/ES v platném znění,

• výbor dospěl k závěru, že studie SCOUT prokázala zvýšené riziko závažných

kardiovaskulárních příhod u subjektů s kardiovaskulárním onemocněním užívajících

sibutramin, a protože je pravděpodobné, že obézní subjekty mají riziko kardiovaskulárního

onemocnění, považuje se studie SCOUT za důležitou pro klinické užívání sibutraminu,

• výbor byl toho názoru, že obavy týkající se kardiovaskulární bezpečnosti nejsou dostatečně

vyváženy přínosnými účinky sibutraminu, protože průměrný úbytek hmotnosti dosažený

pomocí tohoto léku je spíše malý a po ukončení léčby nemusí být zachován,

• výbor byl dále toho názoru, že na základě aktuálně dostupných údajů nelze identifikovat

populaci pacientů, u které by byl jednoznačně příznivý poměr přínosů a rizik léčivých

přípravků obsahujících sibutramin,

• výbor dospěl k názoru, že opatření k minimalizaci rizik navržená držiteli rozhodnutí o

registraci nezajistí shodu se souhrnem údajů o přípravku ani dostatečně neochrání veřejné

zdraví,

výbor CHMP dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících sibutramin je

negativně ovlivněn výsledky studie SCOUT a je považován za nepříznivý.

Na základě ustanovení čl. 107 odst. 2 směrnice 2001/83/ES v platném znění přijal Výbor pro humánní

léčivé přípravky (CHMP) stanovisko, které doporučuje pozastavení rozhodnutí o registraci všech

léčivých přípravků obsahujících sibutramin (viz příloha I). Výbor CHMP také doporučil, aby byla

přijata nezbytná dočasná opatření, a doporučil Evropské komisi neprodleně přerušit registrace a

použití léčivých přípravků obsahujících sibutramin ve všech dotčených členských státech EU, které

čekají na schválení konečných opatření.

Pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci by měli držitelé rozhodnutí o registraci poskytnout

přesvědčivé údaje, které by identifikovaly populaci pacientů, u níž lze prokázat trvalou a klinicky

významnou účinnost léčivých přípravků obsahujících sibutramin a u níž přínosy jasně převyšují jeho

rizika (viz příloha III).

PŘÍLOHA III

PODMÍNKY PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitelé rozhodnutí o registraci budou pro případ odvolání tohoto pozastavení muset příslušným

vnitrostátním orgánům předložit následující:

Přesvědčivé údaje, které by identifikovaly populaci pacientů, u nichž lze prokázat trvalou a klinicky

významnou účinnost léčivých přípravků obsahujících sibutramin a u nichž přínosy jasně převyšují

jeho rizika.